Le coste di Panama furono esplorate per la prima volta da Cristoforo Colombo nel 1502 quando, nel corso del suo quarto viaggio, il navigatore andava alla ricerca di un passaggio che mettesse in comunicazione l’Oceano Atlantico con l’Oceano Pacifico (da lui ritenuto essere l’Oceano Indiano). Colombo ebbe la netta sensazione di trovarsi vicino a un istmo, anche perché gli indigeni confermarono che al di là, oltre le montagne, c’era il mare. Tuttavia, fu solo undici anni dopo che Vasco Nuñez de Balboa riuscì ad attraversare a piedi l’istmo, avvistando l’Oceano Pacifico (un monumento in ricordo dell’esploratore si trova a Panama su Avenida Balboa). Successivamente, la regione divenne una colonia dell’Impero spagnolo.
Nel 1821, sotto la guida dell’allora colonnello José Fábrega, Panama dichiarò la propria indipendenza dalla Spagna e si unì alla Repubblica di Colombia (la Grande Colombia di Simón Bolívar). Quando questa si disgregò nel 1830, Panama rimase parte dello Stato della Colombia.
Tra il 1850 e il 1855, venne costruita la ferrovia americana Transcontinentale, Panama Railway. La Repubblica di Panama nasce da un contenzioso economico tra gli Stati Uniti e la Colombia, che possedeva i territori panamensi. In seguito grazie al presidente statunitense Roosevelt, che desiderava aprire un canale che collegasse l’Atlantico con il Pacifico, visto il rifiuto della Colombia di concedere l’istmo ad un consorzio nordamericano, gli Stati Uniti nel 1903 inviarono nel territorio panamense la nave da guerra Nashville, che conquistò facilmente il territorio. Il 3 novembre 1903, la Repubblica di Panama dichiarò l’indipendenza dalla Colombia.
Il Presidente del Consiglio Municipale, Demetrio H. Brid, la più alta autorità all’epoca, divenne Presidente di fatto, e nominò un governo provvisorio il 4 novembre a dirigere gli affari della nuova repubblica. Gli Stati Uniti, primo Stato a riconoscere la nuova Repubblica di Panama, inviarono l’esercito a difenderne gli interessi economici. L’Assemblea Costituente del 1904 elesse Dr. Manuel Amador Guerrero, un membro importante del partito dei Conservatori, come il primo Presidente costituzionale della Repubblica di Panama.
Nel dicembre del 1903, i rappresentanti della repubblica firmarono il Trattato Hay-Bunau Varilla con gli Stati Uniti che garantiva il diritto a questi ultimi di costruire e amministrare indefinitamente il Canale di Panama, che fu aperto nel 1914. Il Trattato generò un contenzioso diplomatico tra i due Paesi, che raggiunse il punto critico nelle rivolte del Giorno dei Martiri (9 gennaio 1964). La firma dei Trattati Torrijos-Carter nel 1977 pose fine allo scontro.
L’intento originale dei padri fondatori era di portare pace e armonia tra i due maggiori partiti (Conservatori e Liberali). Il governo panamense attraversò comunque periodi di instabilità e corruzione e, in vari momenti della sua storia, il mandato del presidente eletto terminò prematuramente. Nel 1968 un colpo di stato rovesciò il governo del recentemente eletto Arnulfo Arias Madrid. Il generale Omar Torrijos riuscì ad assumere un forte ruolo di potere all’interno della giunta militare a capo del Paese e, in seguito, a imporsi in modo autocratico fino al giorno della sua morte, avvenuta in un incidente aereo nel 1981. Dopo la morte di Torrijos, il potere passò nelle mani del generale Manuel Noriega, precedentemente a capo della polizia segreta panamense ed ex-informatore della CIA. Gli Stati Uniti rivolsero a Noriega l’accusa di traffico di droga internazionale.
Il 20 dicembre 1989 ventisettemila soldati statunitensi invasero Panama, con l’intenzione di rimuovere Noriega.
Poche ore dopo l’avvio dell’operazione Just Cause, in una cerimonia che ebbe luogo all’interno della base militare statunitense nella precedente Zona del Canale di Panama, Guillermo Endara (vincitore nelle elezioni del maggio 1989) prestò giuramento come nuovo Presidente di Panama. Dieci anni dopo l’invasione, l’amministrazione del Canale tornò sotto il controllo panamense, in accordo con la tempistica stabilita nei trattati Torrijos-Carter. Dopo l’invasione, Noriega trovò asilo presso la missione diplomatica della Santa Sede, rappresentata a Panama da mons. José S. Laboa. Noriega si arrese ai militari americani dopo che erano state diffuse voci che la folla era pronta ad assaltare la nunziatura apostolica e a linciarlo. Condotto in Florida, ne fu richiesta formalmente l’estradizione e fu processato.
In ottemperanza ai Trattati Torrijos-Carter, gli Stati Uniti hanno restituito tutto il territorio del Canale a Panama il 31 dicembre 1999, ma si sono riservati il diritto di intervenire militarmente nell’interesse della sicurezza nazionale.